소개 논문

Cancer Res Treat. 2024;56(1):48-60

연구의 배경은?

EGFR 돌연변이는 비소세포성 폐암환자에서 가장 흔한 표적 돌연변이로 2000년대 초부터 1세대 (gefitinib, erlotinib), 2세대 (afatinib, dacomitinib) 표적치료제가 개발되어왔으며, 1,2세대 치료제의 가장 큰 문제인 T790M 돌연변이를 극복할 수 있는 3세대 치료제로 osimertinib이 개발되었다. Lazertinib은 순수하게 국내에서 개발된 3세대 약제로 물질단계에서 2상 임상까지 국내에서 진행되었으며, 이번 301 연구는 글로벌 임상으로 표준치료제인 gefitinib과 비교한 연구이다.

연구의 목적은?

진행성 EGFR 돌연변이 폐암 환자에서 최초치료로서 (연구당시의) 표준치료제인 1세대 gefitinib과 비교하여 lazertinib의 효능과 부작용을 비교한 연구이다. 1차목적은 진행시까지의 기간 (progression-free survival)이고, 2차 목적은 전체 생존기간, 반응율 반응지속기간, 부작용 등이다. 제 1 ~3세대 EGFR 억제제가 개발되는 과정에서 우리나라의 환자들과 연구자들이 중추적인 역할을 해왔으나, 그동안 순수하게 우리나라 환자들만의 data는 알 수 없었다. 일본이나 중국이 순수 자국 환자들의 data를 가지고 있는데 반해서 우리나라 환자들만의 data가 없어서 매우 아쉬운 상황이었는데, 본 연구는 301연구에 포함된 환자 중 우리나라 환자들만의 data를 다시 분석하여 우리나라 환자들의 치료성적을 알고자 함이다.

연구 방법은?

이전 치료경력이 없는 EGFR 돌연변이 (exon 19 deletion, L858R)를 가진 진행성 폐암환자를 대상으로 lazertinib과 gefitinib군으로 1:1 무작위 배정하였으며 lazertinib군은 240 mg, gefitinib군은 250 mg을 매일 복용하였다. 무작위배정시 층화요인으로는 돌연변이 종류 (exon 19 del vs L858R), 인종 (Asian vs non-Asian)를 두었다. 치료는 기본적으로 병변이 진행할때까지로 하였으며, 기타 부작용이나 환자거부 등으로 더 이상 복용하기 어려울때까지 지속하였다. 본 연구는 301연구에 포함된 환자중 국내 환자 172명을 대상으로 따로 분석한 결과이다.

연구 결과는?

환자특성을 보면 우리나라 환자들의 경우 뇌전이가 있었던 환자들이 전체환자의 33%로, 301 전체 환자들의 25%보다 높았으며, 돌연변이 종류도 L858환자들이 약 43%로 전체 연구환자에서의 38%보다 약간 비율이 더 높았다. 연구의 1차변수인 PFS를 보면 중앙값 20.8개월대 9.6개월 (HR 0.45; 95% CI 0.34-0.58)로 1차 치료제로서 lazertinib의 우수성이 입증되었다. 이는 Laser 301 연구의 전체결과 (중앙값 20.6개뤌 대 9.7개월, HR 0.45; 95% CI 0.34-0.58)과 매우 유사한 결과이다. 하위그룹 분석을 보면 뇌전이가 있었던 환자들의 HR가 0.28 (0.15-0.53)으로 뇌전이가 없었던 환자들의 0.46 (0.29-0.74)보다 효과가 더 좋았으며, 돌연변이 종류에 따라서도 L858R환자들의 HR가 0.36 (0.20-0.63)으로 exon 18 del 환자들의 0.43 (0.26-0.72)보다 좋았다. 301연구 전체 환자에서도 유사한 경향을 보이기는 하였으나, 우리나라 환자들에서 더욱 뚜렷한 차이를 보이고 있다. 부작용면에서는 lazertinib의 가장 흔한 부작용중의 하나인 말초신경염의 발생빈도가 약 53%로 전체 301 환자의 39%보다 다소 높은 것으로 나타났다.

또한 치료지연도 본 코호트에서 낮게 발생하였으며 (≥3일: 18.1% vs. 23.7%, p=0.015; ≥5일: 12.0% vs. 18.3%, p=0.023), 치료관련사망과 (3.2% vs. 5.6%, p=0.047) 감염관련사망 (1.8% vs. 4.5%, p=0.004)도 유의하게 낮았습니다. 4년 전체생존률과 무진행생존률은 두 코호트에서 유의한 차이가 없었으나 (OS: 73.0% vs. 71.9%, p=0.545; PFS: 69.5% vs. 68.8%, p=0.616). 75세 이상의 환자군에서는 본 코호트에서 유의하게 높게 나타났습니다. (OS: 49.6% vs. 33.7%, p=0.032; PFS: 44.2% vs. 30.3% p=0.047) (Fig.3.)

마지막으로 하고 싶은 말은?

앞서 말한대로 lazertinib은 순수 국내개발 물질로 시작하여 글로벌 3상 임상까지 시행한 최조의 EGFR 억제제로 의미를 가진다. 초기에서 3상까지 연구에 같이 참여할 수 있었던 것은 행운이다. EGFR 억제제 치료의 경우 국가별로 치료행태가 매우 다양하여 환자들의 생존기간이 ‘인종’이 아닌 ‘국가’별로 큰 차이를 보이고 있다. 일본이나 중국의 경우 EGFR 억제제의 세대별 비교연구에 있어서 순수 자국내의 결과를 가지고 있었지만, 그동안 우리나라에는 그런 결과가 없는 것이 매우 아쉬웠다. 비록 본 연구에 환자들의 생존기간이 포함되지 않았지만, 앞으로 추가적인 추적으로 국내 환자들의 생존기간에 대한 비교결과도 함께 볼수 있기를 기대한다.